18世紀60年代， 葡萄牙本土在著名政治家龐巴爾（Marques Pombal）侯爵領導下進行了一場改革，其中一項很重要的措施就是取締耶穌會。1762年（清乾隆二十七年），澳葡當局根據葡萄牙的命令，也鎮壓澳門的耶穌會。耶穌會擁有的一切財產，包括聖保祿教堂，都被沒收，聖保祿神學院和聖約瑟修院也被封閉，學員均被驅散，聖保祿神學院圖書館在近兩個世紀內大量收藏的珍貴圖書，全部被賤賣。24名耶穌會士被押送里斯本，關在聖朱利安堡壘。

鴉片戰爭後，隨着中國五大口岸的對外開放，東南沿海的貿易日益活躍，而沿海各省的中國水師在鴉片戰爭中損失殆盡，失去打擊海盜的能力。海盜活動十分猖獗，對中外商船造成嚴重威脅。這種形勢給澳門的葡萄牙人創造了一種新的職業——護航，他們在澳門大量建造護航快艇，開始為中外商船護航。澳門葡人建造的雙桅快艇，船體堅固、船速很快、載重量大多為50至100噸，最大為150噸，每條船上一般配備5名葡萄牙人，10名廣東水手，安裝西式火炮4至6門，最多達20門。海盜非常畏懼這種西式船炮，所以葡萄牙人的護航很受中外商民的歡迎。有時中國官員還僱請他們剿滅海盜。短短幾年中，澳門護航業發展很快。1851年（清咸豐元年），澳門護航艇為60艘，到1855年達到了200艘。後來他們採取向出海船一概發保護證、收護航費的辦法，向中國船隻勒收巨額保護費。有巨利可獲的護航事業，在一段時期內成了澳葡的重要行業。

1866年（清同治五年）3月，苦力船“拿破崙•卡尼伐羅”號從澳門出洋，船上的華工因不堪虐待，奮起奪船，遭到武裝鎮壓，大批華工被槍殺。船方又縱火燒船，到烈火無法撲滅時，該船船長、船員堅持不打開囚禁華工的鐵柵，自己急忙棄船逃走，而船上數百名華工則全部被活活燒死。

又稱為查封唐人廟事件。阿巴羅修道院（Seminário do Santo Amparo）由耶穌會士通過中國信徒募捐而建成，為一個包括一教堂、一華人望教之家及兩所神學院的綜合體。始建於1679年（清康熙十八年），重建、擴建於1719年，專用於向中國居民傳教和培養中國籍的神職人員， 故又稱為“唐人廟”或“進教寺”。由於此時清政府在內地對天主教進行查禁，傳教士大多被逐往澳門。因此，在澳門中國人人教的人數甚多，還有一部份內地居民專門趕到澳門入教或做禮拜。對於這種違禁活動，廣東官府分別採取了一些措施，禁止中國人來澳入教。香山縣令張汝霖在廣東督撫的允准下，於1747年（清乾隆十二年）3月委派香山司巡檢顧麟會同香山縣丞顧嵩前去查封這座唐人廟。3月20日，張汝霖親自來澳門查封了阿巴羅修道院。澳門主教伊拉利奧（Hilario de Santa Rosa）和耶穌會士試圖煽動澳門議事局進行抗拒，還聲稱如中國政府要封閉教堂，便是“滅教”，他們寧可回國。張汝霖回答是：你們願意遵守中國法令，則呈請封寺；不願遵守中國法令，則可呈請回國。最後，葡萄牙人只好讓步。

澳門早年航空史上的一次空難。1948年7月16日下午6時，卡特林娜式港澳民航機“澳門小姐”號於香港啟德機場起飛後約8分鐘，4名劫匪持械脅迫機師，要將飛機開往中山縣一地降落。機師反抗，匪徒開槍，飛機失去控制，遂在香港西面九針島海面墮海沉沒。全機28人，僅一人獲救，其餘全部罹難。

清嘉慶年間葡人欲以加租驅趕華人遭制止事件。蕉園圍，與荷蘭園毗連，位於澳門城以北，原不屬澳葡居地。後來，一些有錢的葡萄牙人逐漸購入澳門界牆以北的土地，租借給陸續來澳的中國居民。1799年（清嘉慶四年），葡人業主萬威向租居蕉園圍的中國居民大量加租，欲以這種辦法將華人居民趕走，遭拒絕後，萬威在澳葡當局的支持下，率領黑奴用暴力拆毀蕉園圍閘門，香山縣令李德興根據澳門華民的控狀，要求澳葡當局予以禁止，但無效。後許乃來繼任香山縣令，通知澳葡當局，如不對蕉園圍華人停止迫遷，重修閘門，中國官府將採取封閉關閘，停止糧食供應等。在這種壓力下，蕉園圍加租迫遷事件才停止下來。

1611年（明萬曆三十九年），由9艘戰船組成的葡萄牙護航艦隊抵達澳門，中國官府要這支船隊照章交納船税。指揮這支艦隊的梅內澤斯（Dom Diogo de Vasconcelos de Menezes）卻以這些船隻為王家兵船為由，拒絕納税，並威脅中國官吏，必要時將以武力對抗。廣東官府下令封澳，斷絕對澳門的糧食供應，引起了當地葡萄牙人對梅內澤斯的不滿，他們抓住幾個船長，強迫船長向中國官府交税。梅內澤斯等繼續抗拒，市民集結到議事亭，要議事局出面解決。最後，由議事局為艦隊代交了4870兩銀子的船税才使風波平息。

特大颱風災害，1874年（清同治十三年）9月22日夜，一次罕見的特大颱風橫掃了澳門地區。港灣內大小船隻紛紛沉沒，岸上的房屋成片倒塌，花王堂受電擊起火，火光衝天，燒毁大量的房屋。據事後統計，在這場重大劫難中，澳門約有5000人死亡，2000艘漁船、貨船沉沒，還有包括花王堂在內的大批建築被摧毁，損失共達200萬元。因這一年是甲戌年，史稱“甲戌風災”。後來，澳葡當局為紀念這一重大自然災難的死難者，定9月22日為“天災節”。

澳門歷史上一次重要的工人運動。1922年5月28日澳葡士兵調戲一名中國婦女，引起民憤，葡警扣押抗議的周蘇等3人。29日近萬名中國工人和民眾聚集警察局，要求釋放被捕工人。葡警開槍打死70多人，傷100多人，造成血案。翌日澳門華商學會、聯合總工會、中華教育會等聯合發起罷市、罷工、罷課行動。澳葡當局宣布戒嚴，解散工會團體。華人大批離澳返粵。全國紛紛聲援，廣東國民外交後援會等力主收回澳門，呈請廣東國民政府、北洋政府進行外交交涉和軍事干預。11月澳葡政府開始與工人代表對話，答應發放撫恤費、恢復已被解散的工會、取消亂黨名目等條件，工潮漸告平息。