在二次世界大戰結束後，過去多任澳門總督曾多次計劃在澳門興建機場。直到1980年代，前澳門總督馬俊賢曾提出澳門與珠海共用機場計劃，兩地共用一條跑道，其國際線屬於澳門，而國內線則屬於珠海。在雙方談判破裂後，時為新任澳督文禮治決定在氹仔雞頸以填海的方式興建國際機場。澳門國際機場於1989年正式動工，由於沙石不足，以及文禮治貪污案件等問題，原計劃在1993年落成的澳門國際機場延遲至1995年才啟用。

中葡兩地政府就興建澳門國際機場出現意見分歧，珠海以噪音為理由，拒絕向澳門提供沙石，拖慢了工程進度。澳督韋奇立於1991年接替文禮治，成為最後一任澳門總督。隨後澳門國際機場決定更改飛機升降航道，使供沙石問題得以解決，同時跑道以填海方式興建，並以打樁方式興建兩條連接跑道島與停機坪之間的橋樑，成為全球首座供飛機行走的橋樑。

澳門國際機場於1995年11月8日試航，12月8日正式開幕。馬來西亞航空成為了首家在澳門國際機場降落的商業航班；當天國泰航空的747貨機運載參與澳門格蘭披治大賽車的車輛飛抵澳門。澳門航空更在當天正式首航，執飛前往北京及上海的客運航班。

澳門與台灣於1995年12月達成了通航協議。協議內容包括指定由澳門航空、長榮航空及復興航空執飛澳台航線，並同意澳門航空在澳門以“換班不換機”的方式執飛兩岸航線。

同年12月4日，復興航空的台北至澳門及高雄至澳門航線率先投入營運；長榮航空的台北至澳門航空則於12月5日首航；澳門航空則選擇在澳門國際機場正式開幕當天（12月8日）首航台北及高雄，推出“一機到底”經澳門飛往中國內地。即是旅客在台灣搭乘澳門航空航機抵達後，無需更換飛機使用不同的航班號而可前往中國內地。旅客在兩岸的機場只需辦理一次登機手續，就可以搭乘同一客機，在澳門停留約40分鐘後再前往目的地。當時澳門航空更獨家在航班上協助台灣旅客辦理進入中國內地的台胞證。澳門為兩岸往來揮寫了“澳門模式”的新篇章！

復興航空及長榮航空也不甘後人，於1996年開始與廈門航空、中國雲南航空、上海航空等公司在澳門提供旅客聯程服務，讓台灣旅客在飛抵澳門後直接轉乘中國內地航班。隨後數年，中國西北航空、深圳航空等多家中國內地航空公司也相繼開辦澳門航線，利用澳門機場連接兩岸。

“一機到底”模式取得成功後，澳門航空在2004年3月9日開辦澳門至深圳航線，其空中飛行時間最短為11分鐘，成為全球最短由噴射客機執飛的國際航線。這條航線的開通主要方便台商往來台北與深圳兩地，縮短兩地的距離。到2006年，澳門航空更引進該公司首架寬體客機，這架前身為中華航空的A300-600R客機在6月13日投入營運，主要執飛台北—澳門—上海航線。隨着兩岸直航的開通，澳門航空唯一的寬體客機於2007年改裝成貨機，繼續在兩岸之間服務。

兩岸在2003年初實行首次正式通航，台灣的六家航空公司於1月26日至2月7日期間執飛“台商春節包機”。所有航班必須要經停香港或澳門再前往上海浦東或上海虹橋機場。後來中國民航部門根據通航慣例和公平原則，提出2004年春節包機必須要雙方航空公司對飛、不經停第三地，但台灣當局仍然堅持必須經停第三地。

到2005年，在兩岸雙方同意下把包機航點增加廣州及北京、兩岸各派出6家航空公司營運、直飛不經停第三地、以及旅行團和學生也可搭乘春節包機。到2006年，直航包機進一步拓展至清明、端午、中秋等節日包機。在兩岸多次協商後，決定在2008年6月13日開始實行“兩岸週末包機”。到2009年8月31日開始，兩岸包機轉為定期航班，每日提供服務。

兩岸直航，加上全球金融危機，使澳門航空在2008年及2009年錄得嚴重虧損。在中國國際航空公司的牽頭下，對澳門航空進行了股權重組和注資。同時，澳門政府持股量增至21.5%，成為澳航第二大股東，而持有66.9%股權的中國國際航空仍然是其最大控股股東。

在澳門國際機場投入營運初期，已有海外航空公司開辦往來澳門的貨運航班服務。香港國際機場在1998年7月6日遷往赤鱲角後，多個電腦系統出現故障，航空貨運服務幾乎停頓。多家航空公司決定把其貨運航班轉移到澳門。在數個月後，隨着香港國際機場的電腦系統修復，多家航空公司把其貨運航班遷回香港，但新加坡航空一直保留在澳門的貨運航線，經營新加坡經澳門到北美的貨運航班。

在2000年至2006年之間，澳門機場貨運量逐年遞升，在短短的6年間，其貨運量由6萬8千噸升至22萬噸。多家航空公司相繼開辦前往澳門的貨運航線，在貨運高峰期的秋季，更安排俄羅斯製造的An124大型運輸機執飛貨運包機航線，把貨物運往歐洲。

澳門航空於2002年10月向馬來西亞的Transmile Air租用波音727F貨機經營深圳經澳門至台北的貨運航線，成為澳門航空首架全貨機。為提升載貨量，澳門航空在2004年4月更向美國Trade Winds租用空中巴士A300F貨機經營上海經澳門至台北貨運航線。由於兩岸擁有龐大的貨運需求，澳門航空其後更分別向台灣遠東航空及土耳其Kuzu航空租用貨機。在2007年全盛時間，澳門航空擁有5架A300F貨機，同時更把當中的A300-600R改裝成貨機。受金融危機及兩岸直航等因素所影響，澳門航空貨運業務不斷萎縮，迫使澳門航空於2012年全面退出貨運航線。

澳門機場在2004年曾與珠海機場展開收購談判，計劃在珠海機場建立內地低成本航空基地，以及分擔澳門的貨運業務，同時合作吸引聯邦快遞(FedEx)在珠海設立亞太轉運中心。但受中國內地《外商投資民用航空業規定》，澳門機場不能擁有該控制權，影響投資信心，受政策限制而告吹。聯邦快遞最後選擇在廣州設立亞太轉運中心。到2006年4月，香港機場宣佈租用珠海機場。

受香港與深圳的24小時通關等因素所影響，部分航空貨物在2007年開始轉移到香港。加上受全球金融危機所影響，國際貨運量急速下跌，迫使多家貨運航空公司停飛澳門航線，其中MK航空貨運及新加坡航空貨運被迫退出澳門市場，在2009年澳門貨運量更跌至5萬2千噸。

澳門國際機場貨運量自2009年起，一直沒有起色。雖然卡塔爾航空在2018年開辦澳門貨運航線，但澳門貨運量只有輕微的升幅，全年約4萬2千萬噸，與2006年高峰期相比較，其貨運量只有大約五分之一。

澳門民航業在建立初期，為配合當時的經濟發展情況，實施了專營權和分專營權的經營模式。當時的澳葡政府分別與澳門國際機場及澳門航空有限公司簽署了專營合約。其中澳門航空擁有以澳門為基地的航空企業專營權，但該專營權不限制外地航空企業經營前往澳門的航班服務。

澳門回歸後，賭權開放，由原來一家獨大的博企變成六大集團。到2005年，澳門歷史城區正式被聯合國教科文組織列入《世界文化遺產名錄》。由於旅客量大幅上升，澳門特區政府於2006年批准了澳門航空有限公司的兩份分專營合約及一份聯營合約。獲得分專營合約的兩家企業分別是“非凡航空有限公司”及“金龍航空有限公司”，而獲得的聯營企業則是“濠亞航空股份有限公司”。根據澳門航空與三家企業簽署的合約，非凡航空主要經營中、遠程航線；金龍航空主要經營客量較低的區域航線； 濠亞航空則採用低成本模式營運。

以澳門為營運基地的非凡航空(Viva Macau)於2005年12月9日正式成立，其首架飛機（波音767-200客機）於2006年8月飛抵澳門，並於同年11月27日正式獲得澳門民航局頒發空運經營人證明書。非凡航空於2006年12月1日執飛首個包機航班，由澳門直飛泰國布吉。到12月21日才正式開辦首個定期航班（澳門至馬爾代夫）。隨後更開辦澳門至澳洲悉尼、越南海防、日本沖繩及韓國釡山等航線。非凡航空機隊曾引進3架波音767寬體客機，包括767-300客機，以及執飛長距離航線的767-200ER及767-300ER客機。

由於非凡航空無力支付燃油費用，澳門南光石油在2010年3月27日停止向其提供飛機燃油，在沒有燃料的情況下被迫停航。澳門特區政府經綜合評估非凡航空營運狀況後，認為非凡航空沒有能力維持航班正常營運，因此於3月28日要求澳門航空中止與非凡航空的航空合約，而澳門民航局隨後撤銷非凡航空之空運經營牌照。

金龍國際航空運輸有限公司於1993年在澳門成立，由於澳門實行專營權，本地航空公司只僅此澳門航空一家，金龍航空的計劃就此擱置。直至2002年賭權開放，澳門特區政府為加強澳門航空業的發展，實行分專營權計劃。澳門賭王何鴻燊在2005年以經營直升機業務的亞太航空名義購入金龍航空（80%股份）的控制權後，交由旗下港聯航空管理。

金龍航空在2006年取得8條國內及2條國際的短途航線的經營權，並計劃投入二千萬美元引進巴西航空工業集團76座的E170支線噴射客機。其時，何鴻燊旗下的港聯航空已採用該型號客機經營香港往來內地及東南亞等地區的支線航線。

何鴻燊在越南海防投資的賭場於2006年開幕，同年9月4日開始以港聯航空的名義執飛澳門至海防的包機航線。後來海南航空於2006年開始收購港聯航空股份，陸續把E170退租，而澳門金龍航空的經營也胎死腹中。

在相若時間的2004年，澳門航空與澳洲維珍藍航空（已更名稱為“維珍澳洲航空”）商討合作建立一家以低成本模式營運的航空公司，後來維珍藍航空被當地的Patrick Crop公司收購後成為大股東，公司決定集中在澳洲發展，加上雙方在財務安排和航權分配等問題未能取得共識。談判破裂過後，澳門航空轉向信德集團及中航興業合作，成立濠亞航空(Macau Asia Express)。濠亞航空計劃以澳門為營運基地，採用低成本模式營運。

濠亞航空於2006年5月獲得分專營權，並取得由澳門民航局發的空運營運許可證。濠亞航空當時已租用6架空中巴士A320客機，計劃於2008年初啟航。但中國國際航空於2007年10月底決定退股，使這家低成本航空最終胎死腹中。

澳門民航局在2019年1月證實，已通知澳門航空在2020年11月底約滿後將不會再擁有專營權。然而，因應新型冠狀病毒疫情對民航業造成的衝擊，澳門民航局於2020年5月7日發出新聞稿，將對澳門航空續期三年以維持本澳航空運輸業的穩定。

國務院在2008年頒佈的《珠江三角洲地區改革發展規劃網要(2008-2020)》中，首次將粵港澳合作計劃納入國家發展規劃，並提出支持澳門建設“世界旅遊休閑中心”。在兩岸直航定期化後，以兩岸轉機客為主的澳門航空，轉營針對以澳門為旅遊、休閒、娛樂目的地的“點到點”客群市場。從過去主力經營北京、上海、台北及高雄等航線，逐漸成為一家以澳門為基地的區域航空公司。

澳門國際機場早在2004年已意識到兩岸即將直航，中轉客源將大量流失。同時，隨着澳門多家大型賭場渡假村開幕，吸引大量旅客以澳門作為目的地轉機旅客量的比例從2004年的70%下降至2011年的39%。

泰國亞洲航空在2004年7月5日開辦曼谷至澳門航線，成為首家進駐澳門的低成本航空。亞洲航空（馬來西亞總公司）隨後數年先後開辦澳門至吉隆坡、新山、檳城、古普及沙巴等航線。而新加坡虎航、星捷航空、宿霧太平洋等多家低成本航空也相繼開辦澳門航線。

為加快實現打造世界旅遊休閒中心的長遠目標，澳門有關當局希望利用開放天空計劃，吸納更多客源。在2010年至2020年期間，多家新興航空公司相繼開辦澳門航線，其公司主要集中在中國內地、台灣、韓國、柬埔寨、老撾、越南等地。由於競爭激烈，更曾有5家航空公司同時經營澳門至韓國首爾的航線。

澳門與台灣於2014年2月17日簽署“台灣與澳門間航空運輸協議”，新航約生效後，不再限制執飛澳台航線上的航空公司數量、雙方的旅客及貨物量不再受到限制、兩地的航空公司均可自行依市場需求決定航班數量，這次新航約可說是“半開放天空”。在新航空協議下，台灣虎航、威航及遠東航空先後開辦澳門航線，其中威航和遠東航空在客量不足的情況下，其澳門航線在開航不足半年被迫停航。另外，由於錄得嚴重虧損，復興航空在2016年11月22日正式停航，使澳台航線再次成為三分天下（澳門航空、長榮航空及台灣虎航）的局面。

台北是澳門機場最繁忙的航點之一，於2020年1月23日啟航的台灣星宇航空選擇澳門為其首批營運航線。近年新成立的航空公司有不少是採用低成本模式營運，但星宇航空採用不同的定位，打造自家的精品路線，其在澳門的宣傳口號為“澳門的天空從此不一樣”。首航當天，星宇航空董事長張國煒親自執飛澳門航班（第二班機）。

早在1996年3月，葡萄牙航空(TAP)使用空中巴士A340-300型客機經營里斯本至澳門的航線，但受飛機的續航距離限制，該航班需要經停比利時首都布魯塞爾，並與比利時航空實行代碼共享形式經營。由於客量不足，比利時航空退出，中途站改停泰國曼谷。

直至1998年11月，葡萄牙航空突然宣佈停飛澳門航線，當時有不少人批評該公司在接近回歸的重要時刻放棄這條航線的做法不合理。後來葡萄牙航空與德國漢莎航空合作，在漢莎航空的香港航線上實行代碼共享，即是乘坐漢莎航空由香港出發前往德國的航班，再轉乘葡萄牙航空的航班前往葡國。

過去，執飛長途航線主要是在大城市與大城市之間的樞紐機場，它們擁有固定的高端及商務旅客。近年多家低成本航空在執飛長途航線都是失敗收場，主要是長途航線需要有足夠的頭等或商務艙旅客的支持。

澳門國際機場專營股份有限公司發言人在2018年10月表示，土耳其航空及卡塔爾航空的客運航班安排仍處於商討階段，暫未有結論。而民航局在當時曾表示，暫時沒有收到兩家航空公司的客運航線申請。土耳其航空及卡塔爾航空的樞紐機場位於歐、亞之間，加上它們在歐洲、非洲及亞洲等地擁有龐大的網絡，前往歐洲二、三線城市等地比經香港飛往更為便捷。

雖然土耳其航空於2018年在澳門曾進行一系列的宣傳工作，但受到土耳其貨幣里拉大幅貶值等影響，決定推遲開闢澳門航線的計劃。卡塔爾航空在2019年2月宣佈將10架空中巴士A321neo客機訂單轉成續航距離更長的A321LR客機，將計劃用於執飛歐洲及中國等地的低客量的中長途航線，但沒有說明將來會否用於開辦澳門航線。

雖然澳門仍未有國際長途航線，但旅客可利用大型航空公司的網絡在台灣等地轉機前往世界各地。在新型冠狀病毒疫情期間，香港機場對轉機旅客作出限制，本澳旅行社與長榮航空合作，安排加班機讓澳門留學生經台北前往美國及歐洲等地。

澳門特區政府於2016年正式批准《澳門國際機場整體發展規劃》，為配合澳門未來的航空需求，澳門國際機場將分成三個階段進行擴建，設有47個停機位、20條登機橋，使飛機年升降量超過10萬架次、年旅客接待量達1,500萬人次。國務院港澳辦在2019年8月已批覆機場填海申請，其填海建設方案、環境評估及申請的相關文件預計最快可在2021年首季完成。

由於需要較長時間進行填海工程，澳門民航局在2020年4月23日公佈，計劃把氹仔客運碼頭部分設施改建成澳門國際機場輔助機場，與機場無縫連接。該項計劃主要利用碼頭東翼4個候船室及鄰近商舖等5,100平方米的空間作為安全檢查及候機區域、現時售票處的東翼大堂將會改造成機場旅客登記櫃枱、地面層入境大堂東側及入境大廳為行李處理區、以及在碼頭東側至機場之間增設一條約660米長道路並列入機場禁區範圍。碼頭內將配備12至16個旅客登機櫃檯，以及4個登機閘口，每年可接待150萬至200萬名航空旅客。

整項計劃連同機場客運大樓南面擴建工程，預計在2021年底啟用，屆時，澳門國際機場每年將可接待1,200萬名旅客，較1995年落成時的最高接待600萬人次的客運量增加一倍。同時澳門國際機場可通過與氹仔客運碼頭的連接，實行海空聯運，吸引珠三角地區的旅客搭乘高速客輪，利用澳門機場飛往世界各地。