鸦片战争后，葡萄牙政府和澳葡当局加紧对澳门地区的殖民扩张。亚马留于1846年（清道光二十六年）4月21日抵澳门任总督，更加肆意践踏中国政府在澳门的主权，拒交商税和地租，关闭中国在澳门的官署和驱赶中国在澳门的官员，强行拆屋挖坟，引起了中国人民的无比愤慨。香山望厦龙田村民沈志亮等人因先人骨殖被毁，于1849年8月22日与郭金堂、李宝、张根、郭洪、周玉和陈发等人经过周密的计划，趁亚马留于傍晚到望厦龙田村骑马打鸟取乐之机，埋伏在距离关闸300米处，对其实施突袭，致其当场毙命。亚马留的随行副官也被砍伤，仓惶逃回澳门。沈志亮等人的英雄行动震撼了葡萄牙当局，他们立即对望厦等地居民采取报复，同时照会广东政府严惩凶手。英、美、西等国领事馆发表声明支持澳葡当局。在帝国主义列强的压力下，清政府屈膝妥协，将沈志亮杀害于前山，郭金堂发配充军，并把亚马留的残肢交还葡方。香山和澳门人民厚葬沈志亮于前山寨城西门山坡（今前山镇西门大街，山坡已毁），立碑“义士沈志亮之墓”，以志钦敬追怀。

18世纪80年代葡萄牙王室强化对澳门直接管治权的行为。1784年（清乾隆四十九年），澳葡当局根据葡萄牙殖民大臣卡斯特罗（Martinho do Melo e Castro）的指令（即王室制诰），在澳门进行了一场“政治改革”。主要内容包括：首先是加强总督的权力，总督不仅是作为澳门的军事首领，而且可以干预当地的日常政务，否决议事局的一切提案，成为澳门的最高首长；其次是解散过去的市政卫队，组成一支由100名火枪兵和50名炮兵组成的印度兵卫队，增强澳门的警卫力量；再次是确立由总督和王家法官审计国库收支，取消议事局代营的制度。

1743年（清乾隆八年）12月3日，澳门华商陈辉千酒醉后在路上与葡人晏些嚧发生争吵、斗殴，后被晏用快刀戳伤致死。凶犯审讯招供后，澳葡当局自行收管。香山县令王之正根据过去案例，即洋人犯罪如与华人有关，即由驻澳中国官员处理的规定，要求澳葡当局交出凶犯。澳葡当局一再拒绝，并声称近百年来犯罪的葡人俱在澳门惩治，如将凶犯交给中国政府，则违反了葡萄牙政府下达的禁令，又恳请中国官府允准他们仍在澳门处置这一案件。两广总督策楞经过会商后，决定同意葡萄牙人的要求，在司法上给予一些特殊照顾。通知澳葡当局，应当按照《大清律例》将凶犯绞死，并派广州知府、香山县令等会同澳葡当局在澳门执行。这一案件的处理改变了历代在澳门“化外人有犯，并依律问断”的法令，而变为“澳夷”杀害中国居民，“罪应斩绞者”，由中国地方官员在澳门会同澳葡官员将凶犯依法处决。后又在1774年乾隆敕令中得到明文规定，列入清朝律例。

1849年（清道光二十九年）6月7日，来澳门度假的香港中学教师、新教徒萨默（James Summer）在观看基督圣体节盛大的宗教游行时拒绝脱帽致敬，亚马留将其逮捕。第二天英国海军高级军官亨利‧凯帕尔（Henry Keppel）及斯坦夫利（Staveley）等求见亚马留，要求释放萨默，亚马留拒绝。凯帕尔决定趁亚马留离澳时，发动突然袭击。他命令“摩安特”号军舰的海军陆战队分乘几艘小艇在南湾登陆。分兵两路，一路进攻市政厅的警卫室，解除卫兵的武装；另一路直扑监狱，抢救萨默。整个劫狱行动，打死打伤葡兵共3人。这次事件一度导致英、葡关系紧张，后经葡萄牙方面一再抗议，英国政府同意向葡萄牙道歉，抚恤死者家属，并对凯帕尔进行申斥。

葡萄牙在1974年“四•二五”革命成功后，新政府宣布实行“非殖民化政策”，承认澳门是中国的领土，并向中华人民共和国表明态度，即承认只有一个中国，且于1975年1月宣布与台湾国民党政权断交。同年，澳葡当局也开始在澳门进行一系列行政改革，葡萄牙撤走了驻澳门的军队，解散了陆军司令部与海防司令部。为加强内部治安力量，另组织包括治安警察厅、水警稽查队等在内的保安部队。这些措施改善了澳门与内地，葡萄牙政府与中国政府的关系。1979年2月8日，中国政府与葡萄牙政府在法国巴黎签署了两国正式建立外交关系的联合公报。公报宣称：“两国政府将根据互相尊重主权和领土完整、互不干涉内政和平等互利的原则维持其外交关系。”并决定自当日起建立大使级外交关系，在3个月内互派大使。关于澳门问题，葡萄牙政府承认，澳门是中国领土，目前由葡萄牙政府管理，澳门问题是历史遗留下来的问题，在适当的时期，中葡两国政府将通过友好协商来解决。中葡两国建交在历史上有着重要意义，它为最后和平解决历史遗留的澳门问题打下了基础。

1801年（清嘉庆六年），广东雷州、琼崖一带受海盗滋扰，清政府派出军队清剿。澳门葡萄牙人主动向清朝提出，愿意派两条舰船，协助清剿海盗，同时附带9项附加条件，其中主要有：①自关闸至澳门外围岛屿由他们“专揖奸匪”，驱逐外国夷船湾泊；②驱逐在澳门的华人闲游匪徒出境，而在澳贸易营生华人，富有者才准留居澳门；③对华夷债务，由他们拍卖负债者的货物清偿；④澳门华人一般案件由他们处理；⑤华人杀夷人，罪犯要在澳门明正刑典。香山县知县许乃来认为，澳葡当局的要求完全是借机讹诈，遂予以严词拒绝，并对他们的要求严加驳斥。

葡军攻占中国阵地的一次战役。1849年8月22日亚马留被刺事件后，两广总督徐广缙飞令香山县加强澳门四周的军事防卫，“以防西洋为变”。面对此军事部署，葡萄牙人决定以武力还击。8月25日上午10时，一支由25名士兵构成的小分队，携带1门野战砲，占领关闸。11时，位于北山岭村对面的拉塔石炮台轰击关闸。当时，葡萄牙在关闸一带集结的部队共120人，3门火砲。因此，政务委员会下令派遣50名士兵，携带一门炮前去增援。双方砲战僵持至下午4点30分。此时，美士基打（Vicente Nicolau de Mesquita）自告奋勇，率领36名士兵，携1门迫击砲，决定占领中国阵地，于是发生拉塔石炮台之战。此役中，双方装备悬殊。据说，清兵守军多达400人。但在葡军的猛烈攻击下，华军阵亡百余人，伤者不计。葡人退回关闸门时仅1人挂彩。澳门官员及各国公使在大砲台目睹了攻占拉塔石炮台的全过程。

1945年日本投降后国民党军队武装封锁澳门的一次行动。1945年8月15日日本宣布无条件投降后，当时中国驻葡大使即于20日要求里斯本政府放弃在华领事裁判权。8月31日，当时中国外交部欧洲司制定了战后对澳政策。粤省军民亦借此机会酝酿回收澳门。驻守广东的第二方面军军长张发奎借口澳门未派遣使节前来慰问，于10月间命令中山县县长张惠长及当地驻军159师师长刘绍武，利用民情，准备采取收澳行动。刘绍武下令该师陈庆斌团，师直炮兵一营屯集前山边境，对澳进行武装封锁和禁运，并计划待机一举回收之。12月下旬，经过葡萄牙当局的外交努力，在南京政府的指示下，此次封锁澳门事件方告平息。

1821年（清道光元年），在欧美大陆资产阶级革命运动的推动下，葡萄牙的资产阶级民主革命运动进入高潮。由公民选举产生的葡萄牙议会制定了君主立宪的宪法，下达了取消一切封建权利和义务的命令，在葡萄牙民主运动的影响下，澳门的葡萄牙人分成了敌对的两派：一是以土著葡萄牙人为主体，有着强烈变革要求的立宪派，其首领为巴波沙（Paulino da Silva Barbosa）少校；一是以葡萄牙贵族官员为主体，力图维护原有特权的保守派，其首领是地方长官亚利鸦架（Miguel Arriaga）。立宪派先是开展请愿活动，抗议议事局无视市民的要求，提出恢复原来的议事局政体，免除澳门对果阿、帝汶的财政补贴，任用澳门土生葡萄牙人在当地文职机构及军队任职等一系列请求。澳葡当局被迫于1822年2月16日召集市民在市政厅举行忠于宪法的宣誓。但他们对民众所要求的改革并不准备实行。在这种形势下，立宪派与澳葡当局，特别与保守派首领矛盾越来越尖锐，并不时采取激烈行动，使亚利鸦架的人身安全受到很大的威胁。1822年8月中旬，澳门民主运动爆发。市民若瑟在8月17日议事局开会时，提交了一份由83位市民联名的抗议书。这份抗议书指控亚利鸦架怂恿中国官员干预澳门事务，以维持自己的地位。亚利鸦架自知受到市民的普遍敌视，表示愿意辞职。市议员向市民们宣布了他辞职的消息，并表示准备进行一次新的选举。8月19日，市民们举行选举大会。会上，立宪派与保守派发生尖锐的冲突。保守派头目卡瓦尔坎蒂（Cavalcanti）宣称，这一会议没有确定新政体的权力。与会的市民都被激怒，当即将他从窗口扔到街头。这时，巴波沙登台演说，指出人民希望建立的是与宪法完全符合的政体。会议最后决定，重新恢复1784年（清乾隆四十九年）前的政体，授予新选出的议事局不受总督及地方长官控制的立法权、行政权和司法权。总督只能掌管军事。亚利鸦架则被剥夺一切职务。9月12日，巴波沙又创办了澳门有史以来的第一张报纸－《蜜蜂华报》。该报宗旨鼓吹立宪派各项主张，成为新政权的喉舌。澳门资产阶级立宪派领导的民主运动进入高潮。被罢免的亚利鸦架并不甘心失败，煽动总督阿尔布克尔克（Afonso de Albuquerque）发动政变。但很快被立宪派击败。1823年，葡印总督派“萨拉曼特拉”号巡洋舰运载一批士兵驶往澳门，旨在恢复旧政权，镇压澳门民主运动。由于中国政府的干涉，他们未敢轻举妄动。9月23日凌晨，士兵在澳门偷偷登陆，没有遇到任何抵抗，就进抵市政厅前的广场，并逮捕了立宪派领袖巴波沙。随后，保守派组织了政府委员会，来摄理总督职权，并将亚利鸦架官复原职。接着，他们大肆镇压立宪派，查封《蜜蜂华报》。与此同时，葡萄牙王子米格尔（Dom Miguel）也在本国发动政变，解散议会，废除宪法，恢复其父若奥六世专制君主的权力。澳门保守派狂热地欢呼这一场政变，他们宣誓效忠于君主专制政体，举行了盛大的庆典和宴会。澳门民主运动遂因此而夭折。