19世紀中葉澳葡藉機向清守軍報復並襲擊關閘的事件。1849年（清道光二十九年）的“關閘事件”，是關閘第二次遭受大規模進犯，且是遭受英、葡的水、陸夾攻。此次事件的引發，導火線是極力推行殖民擴張的澳督亞馬留（João Maria Ferreira do Amaral）被望廈龍田村民沈志亮等人刺殺。1849年8月22日，亞馬留被刺殺後，澳葡當局在英、美、法列強支持下，有恃無恐，藉此挑起事端，於8月28日早晨，由炮兵軍曹米士打基打率領100多名正規軍和20名志願軍，攜三門大炮，在快艇炮火支持下，對關閘發動進攻，戰事擴展到拱北北嶺，古關閘城樓被炮火轟毀。駐守關閘汛營的清軍兵力薄弱，由於援兵未到，面對來勢洶洶的葡兵，措手不及，不戰而退，關閘為葡兵佔據。在關閘事件中，葡兵1名重傷，清軍4人死亡，葡兵且將戰死的1名清兵的手臂和1名軍官首級砍下，作為戰利品，掛在竹竿上，帶返澳門，遊街示眾。經此一役，清軍退守前山寨。這是清王朝在澳門的主權地位受到嚴重挑戰的一次重大事件。

19世紀初，海盜紅旗幫在張保仔的糾合下，隊伍不斷擴大，已擁有600多艘帆船，8萬餘人。廣東官兵屢次出戰，常被打得大敗。兩廣總督百齡與澳葡當局都有合作消滅海盜的意願。1809年（清嘉慶十四年）11月23日，百齡派3名官員前往澳門，與澳葡地方長官亞利鴉架（Miguel Arriaga）會商。雙方訂立臨時協議，決定由澳葡當局派出6艘100噸以上的武裝船，在澳門至虎門一帶配合中國水師圍剿海盜，為期6個月；中國政府提供8萬兩銀子作為裝備澳葡艦隊的經費。協議訂立後，澳葡當局很快即組建一支由6艘武裝船組成的澳門艦隊。艦隊司令阿爾科弗雷多上校乘坐的旗艦排水量達400噸，載有26門火炮，160名船員。其餘5艘武裝船共有150多門火炮，近600名船員。英國東印度公司澳門公司還免費為該艦隊提供了大量武器和彈藥。這支澳葡艦隊遂成為一支戰鬥力相當強的海上力量。

1945年日本投降後國民黨軍隊武裝封鎖澳門的一次行動。1945年8月15日日本宣佈無條件投降後，當時中國駐葡大使即於20日要求里斯本政府放棄在華領事裁判權。8月31日，當時中國外交部歐洲司制定了戰後對澳政策。粵省軍民亦藉此機會醞釀回收澳門。駐守廣東的第二方面軍軍長張發奎藉口澳門未派遣使節前來慰問，於10月間命令中山縣縣長張惠長及當地駐軍159師師長劉紹武，利用民情，準備採取收澳行動。劉紹武下令該師陳慶斌團，師直炮兵一營屯集前山邊境，對澳進行武裝封鎖和禁運，並計劃待機一舉回收之。12月下旬，經過葡萄牙當局的外交努力，在南京政府的指示下，此次封鎖澳門事件方告平息。

1821年（清道光元年），在歐美大陸資產階級革命運動的推動下，葡萄牙的資產階級民主革命運動進入高潮。由公民選舉產生的葡萄牙議會制定了君主立憲的憲法，下達了取消一切封建權利和義務的命令，在葡萄牙民主運動的影響下，澳門的葡萄牙人分成了敵對的兩派：一是以土著葡萄牙人為主體，有着強烈變革要求的立憲派，其首領為巴波沙（Paulino da Silva Barbosa）少校；一是以葡萄牙貴族官員為主體，力圖維護原有特權的保守派，其首領是地方長官亞利鴉架（Miguel Arriaga）。立憲派先是開展請願活動，抗議議事局無視市民的要求，提出恢復原來的議事局政體，免除澳門對果阿、帝汶的財政補貼，任用澳門土生葡萄牙人在當地文職機構及軍隊任職等一系列請求。澳葡當局被迫於1822年2月16日召集市民在市政廳舉行忠於憲法的宣誓。但他們對民眾所要求的改革並不準備實行。在這種形勢下，立憲派與澳葡當局，特別與保守派首領矛盾越來越尖鋭，並不時採取激烈行動，使亞利鴉架的人身安全受到很大的威脅。1822年8月中旬，澳門民主運動爆發。市民若瑟在8月17日議事局開會時，提交了一份由83位市民聯名的抗議書。這份抗議書指控亞利鴉架慫恿中國官員干預澳門事務，以維持自己的地位。亞利鴉架自知受到市民的普遍敵視，表示願意辭職。市議員向市民們宣佈了他辭職的消息，並表示準備進行一次新的選舉。8月19日，市民們舉行選舉大會。會上，立憲派與保守派發生尖鋭的衝突。保守派頭目卡瓦爾坎蒂（Cavalcanti）宣稱，這一會議沒有確定新政體的權力。與會的市民都被激怒，當即將他從窗口扔到街頭。這時，巴波沙登台演説，指出人民希望建立的是與憲法完全符合的政體。會議最後決定，重新恢復1784年（清乾隆四十九年）前的政體，授予新選出的議事局不受總督及地方長官控制的立法權、行政權和司法權。總督只能掌管軍事。亞利鴉架則被剝奪一切職務。9月12日，巴波沙又創辦了澳門有史以來的第一張報紙－《蜜蜂華報》。該報宗旨鼓吹立憲派各項主張，成為新政權的喉舌。澳門資產階級立憲派領導的民主運動進入高潮。被罷免的亞利鴉架並不甘心失敗，煽動總督阿爾布克爾克（Afonso de Albuquerque）發動政變。但很快被立憲派擊敗。1823年，葡印總督派“薩拉曼特拉”號巡洋艦運載一批士兵駛往澳門，旨在恢復舊政權，鎮壓澳門民主運動。由於中國政府的干涉，他們未敢輕舉妄動。9月23日凌晨，士兵在澳門偷偷登陸，沒有遇到任何抵抗，就進抵市政廳前的廣場，並逮捕了立憲派領袖巴波沙。隨後，保守派組織了政府委員會，來攝理總督職權，並將亞利鴉架官復原職。接着，他們大肆鎮壓立憲派，查封《蜜蜂華報》。與此同時，葡萄牙王子米格爾（Dom Miguel）也在本國發動政變，解散議會，廢除憲法，恢復其父若奧六世專制君主的權力。澳門保守派狂熱地歡呼這一場政變，他們宣誓效忠於君主專制政體，舉行了盛大的慶典和宴會。澳門民主運動遂因此而夭折。

1743年（清乾隆八年）12月3日，澳門華商陳輝千酒醉後在路上與葡人晏些嚧發生爭吵、鬥毆，後被晏用快刀戳傷致死。兇犯審訊招供後，澳葡當局自行收管。香山縣令王之正根據過去案例，即洋人犯罪如與華人有關，即由駐澳中國官員處理的規定，要求澳葡當局交出兇犯。澳葡當局一再拒絕，並聲稱近百年來犯罪的葡人俱在澳門懲治，如將兇犯交給中國政府，則違反了葡萄牙政府下達的禁令，又懇請中國官府允准他們仍在澳門處置這一案件。兩廣總督策楞經過會商後，決定同意葡萄牙人的要求，在司法上給予一些特殊照顧。通知澳葡當局，應當按照《大清律例》將兇犯絞死，並派廣州知府、香山縣令等會同澳葡當局在澳門執行。這一案件的處理改變了歷代在澳門“化外人有犯，並依律問斷”的法令，而變為“澳夷”殺害中國居民，“罪應斬絞者”，由中國地方官員在澳門會同澳葡官員將兇犯依法處決。後又在1774年乾隆敕令中得到明文規定，列入清朝律例。

中葡談判解決澳門歷史問題。1986年5月30日，中葡兩國政府發表新聞公報，決定於6月最後一周在北京開始澳門問題的會談。中方代表團團長為外交部副部長周南，葡方代表團團長為駐聯合國常任代表梅迪納（Rui Medina）。首輪關於澳門前途的外交談判於1986年6月30至7月1日在北京舉行，中葡經歷了近9個月共四輪會談。1987年4月13日，葡萄牙政府總理席爾瓦（又譯施華高，Cavaco Silva）應邀訪華，在北京人民大會堂與中國國務院總理趙紫陽共同簽署《中葡聯合聲明》，從而圓滿解決了澳門問題。

繼西、葡、荷之後，英國成為最強盛的殖民國家。雖然葡、英間早於1661年訂有《梅吐英條約》，但這並未能避免這兩個盟國在歐洲以外的競爭、衝突。英國以履行條約之名，藉口幫助葡人守衛澳門，行圖佔之實。自1600年英國東印度公司成立之後，對葡萄牙人租佔下的澳門覬覦不斷。據統計，從1623年至1840年間曾發生10餘起英人圖佔澳門事件。其中以1808年事件最為嚴重。1807“半島戰爭”中，法軍破里斯本，葡萄牙本土淪陷，王室出逃巴西避難。1808年8月，英印總督援引兩國間的攻守盟約，要求澳督同意英軍進駐澳門，以防法軍的可能進攻。此議遭澳門當時總督花利亞（Bernardo Aleixo de Lemose Faria）拒絕後，英軍強行登陸並佔據砲台多座。

1910年（清宣統二年）葡軍殺害路環島村民的事件。路環是澳門半島南面的一個小島，原名九澳島，在十字門的入口處。早在1864年（清同治三年）葡萄牙人就佔據路環島上的荔村灣，在那裡建築炮台、駐軍防守。島上這時僅有居民1900多人，全以捕魚為生。1910年7月初，廣東新寧、開平發生教案，10餘名天主教徒子女被困在路環島上。教民先稟告兩廣總督袁樹勛，袁因“澳界尚未勘定，不便派兵往緝”而遲疑。教民又向澳門主教求救，澳葡當局即以此為藉口，以“剿匪”名義派軍隊進攻路環，島上居民武裝自衛，擊退葡軍3次進攻，打死葡方官兵數人，並奪回炮台。澳葡當局立即又調軍艦炮轟路環，一連幾天，島上居民得不到支援，最後失敗。8月4日，葡軍登陸，縱火焚燒九澳全鄉，村民數百家家毀人亡。有一艘逃難的村民船，被葡軍追逐擊沉，船上38人全部喪生。路環慘案發生後，全國人民無比憤慨，紛紛要求政府廢除條約，收回澳門。清政府鑒於群眾強烈要求，遂派駐法大使劉式訓赴里斯本，再次提出劃界談判問題，但此事最後不了了之。

鴉片戰爭後，葡萄牙政府和澳葡當局加緊對澳門地區的殖民擴張。亞馬留於1846年（清道光二十六年）4月21日抵澳門任總督，更加肆意踐踏中國政府在澳門的主權，拒交商税和地租，關閉中國在澳門的官署和驅趕中國在澳門的官員，強行拆屋挖墳，引起了中國人民的無比憤慨。香山望廈龍田村民沈志亮等人因先人骨殖被毁，於1849年8月22日與郭金堂、李寶、張根、郭洪、周玉和陳發等人經過周密的計劃，趁亞馬留於傍晚到望廈龍田村騎馬打鳥取樂之機，埋伏在距離關閘300米處，對其實施突襲，致其當場斃命。亞馬留的隨行副官也被砍傷，倉惶逃回澳門。沈志亮等人的英雄行動震撼了葡萄牙當局，他們立即對望廈等地居民採取報復，同時照會廣東政府嚴懲兇手。英、美、西等國領事館發表聲明支持澳葡當局。在帝國主義列強的壓力下，清政府屈膝妥協，將沈志亮殺害於前山，郭金堂發配充軍，並把亞馬留的殘肢交還葡方。香山和澳門人民厚葬沈志亮於前山寨城西門山坡（今前山鎮西門大街，山坡已毁），立碑“義士沈志亮之墓”，以誌欽敬追懷。