葡萄牙在1974年“四•二五”革命成功后，新政府宣布实行“非殖民化政策”，承认澳门是中国的领土，并向中华人民共和国表明态度，即承认只有一个中国，且于1975年1月宣布与台湾国民党政权断交。同年，澳葡当局也开始在澳门进行一系列行政改革，葡萄牙撤走了驻澳门的军队，解散了陆军司令部与海防司令部。为加强内部治安力量，另组织包括治安警察厅、水警稽查队等在内的保安部队。这些措施改善了澳门与内地，葡萄牙政府与中国政府的关系。1979年2月8日，中国政府与葡萄牙政府在法国巴黎签署了两国正式建立外交关系的联合公报。公报宣称：“两国政府将根据互相尊重主权和领土完整、互不干涉内政和平等互利的原则维持其外交关系。”并决定自当日起建立大使级外交关系，在3个月内互派大使。关于澳门问题，葡萄牙政府承认，澳门是中国领土，目前由葡萄牙政府管理，澳门问题是历史遗留下来的问题，在适当的时期，中葡两国政府将通过友好协商来解决。中葡两国建交在历史上有着重要意义，它为最后和平解决历史遗留的澳门问题打下了基础。

1849年（清道光二十九年）6月7日，来澳门度假的香港中学教师、新教徒萨默（James Summer）在观看基督圣体节盛大的宗教游行时拒绝脱帽致敬，亚马留将其逮捕。第二天英国海军高级军官亨利‧凯帕尔（Henry Keppel）及斯坦夫利（Staveley）等求见亚马留，要求释放萨默，亚马留拒绝。凯帕尔决定趁亚马留离澳时，发动突然袭击。他命令“摩安特”号军舰的海军陆战队分乘几艘小艇在南湾登陆。分兵两路，一路进攻市政厅的警卫室，解除卫兵的武装；另一路直扑监狱，抢救萨默。整个劫狱行动，打死打伤葡兵共3人。这次事件一度导致英、葡关系紧张，后经葡萄牙方面一再抗议，英国政府同意向葡萄牙道歉，抚恤死者家属，并对凯帕尔进行申斥。

1743年（清乾隆八年）12月3日，澳门华商陈辉千酒醉后在路上与葡人晏些嚧发生争吵、斗殴，后被晏用快刀戳伤致死。凶犯审讯招供后，澳葡当局自行收管。香山县令王之正根据过去案例，即洋人犯罪如与华人有关，即由驻澳中国官员处理的规定，要求澳葡当局交出凶犯。澳葡当局一再拒绝，并声称近百年来犯罪的葡人俱在澳门惩治，如将凶犯交给中国政府，则违反了葡萄牙政府下达的禁令，又恳请中国官府允准他们仍在澳门处置这一案件。两广总督策楞经过会商后，决定同意葡萄牙人的要求，在司法上给予一些特殊照顾。通知澳葡当局，应当按照《大清律例》将凶犯绞死，并派广州知府、香山县令等会同澳葡当局在澳门执行。这一案件的处理改变了历代在澳门“化外人有犯，并依律问断”的法令，而变为“澳夷”杀害中国居民，“罪应斩绞者”，由中国地方官员在澳门会同澳葡官员将凶犯依法处决。后又在1774年乾隆敕令中得到明文规定，列入清朝律例。

1801年（清嘉庆六年），广东雷州、琼崖一带受海盗滋扰，清政府派出军队清剿。澳门葡萄牙人主动向清朝提出，愿意派两条舰船，协助清剿海盗，同时附带9项附加条件，其中主要有：①自关闸至澳门外围岛屿由他们“专揖奸匪”，驱逐外国夷船湾泊；②驱逐在澳门的华人闲游匪徒出境，而在澳贸易营生华人，富有者才准留居澳门；③对华夷债务，由他们拍卖负债者的货物清偿；④澳门华人一般案件由他们处理；⑤华人杀夷人，罪犯要在澳门明正刑典。香山县知县许乃来认为，澳葡当局的要求完全是借机讹诈，遂予以严词拒绝，并对他们的要求严加驳斥。

鸦片战争后，葡萄牙政府和澳葡当局加紧对澳门地区的殖民扩张。亚马留于1846年（清道光二十六年）4月21日抵澳门任总督，更加肆意践踏中国政府在澳门的主权，拒交商税和地租，关闭中国在澳门的官署和驱赶中国在澳门的官员，强行拆屋挖坟，引起了中国人民的无比愤慨。香山望厦龙田村民沈志亮等人因先人骨殖被毁，于1849年8月22日与郭金堂、李宝、张根、郭洪、周玉和陈发等人经过周密的计划，趁亚马留于傍晚到望厦龙田村骑马打鸟取乐之机，埋伏在距离关闸300米处，对其实施突袭，致其当场毙命。亚马留的随行副官也被砍伤，仓惶逃回澳门。沈志亮等人的英雄行动震撼了葡萄牙当局，他们立即对望厦等地居民采取报复，同时照会广东政府严惩凶手。英、美、西等国领事馆发表声明支持澳葡当局。在帝国主义列强的压力下，清政府屈膝妥协，将沈志亮杀害于前山，郭金堂发配充军，并把亚马留的残肢交还葡方。香山和澳门人民厚葬沈志亮于前山寨城西门山坡（今前山镇西门大街，山坡已毁），立碑“义士沈志亮之墓”，以志钦敬追怀。

18世纪80年代葡萄牙王室强化对澳门直接管治权的行为。1784年（清乾隆四十九年），澳葡当局根据葡萄牙殖民大臣卡斯特罗（Martinho do Melo e Castro）的指令（即王室制诰），在澳门进行了一场“政治改革”。主要内容包括：首先是加强总督的权力，总督不仅是作为澳门的军事首领，而且可以干预当地的日常政务，否决议事局的一切提案，成为澳门的最高首长；其次是解散过去的市政卫队，组成一支由100名火枪兵和50名炮兵组成的印度兵卫队，增强澳门的警卫力量；再次是确立由总督和王家法官审计国库收支，取消议事局代营的制度。

19世纪中叶澳葡当局武力镇压澳门居民的事件。1846年（清道光二十六年）4月，亚马留出任澳门总督后，大力推行将澳门变为“绝对自治的殖民地”计划，首先是解决在澳门的中国居民的管辖权问题。他将各中国店铺编立字号，向它们勒收房税、地税，向中国工人勒收人头税，并准备征收所得税。凡拒绝交纳者，则处以刑罚，特别是他对停泊内港的中国民船强征1元的税款，激起了中国船民的武装抗争。1846年10月8日早晨，一些中国帆船因未纳税而被澳葡当局扣留。于是，有40艘帆船上的1500多名中国船民去攻击澳葡市政厅，亚马留下令卫戍部队出动镇压，双方相持激战了一段时间，中国船民败退。船民们退上船后，葡兵继续向他们开枪射击，大炮台和葡方兵船也开炮射击，致使20艘帆船起火、沉没，大批船民惨遭杀害。中国商民闻讯后，相继罢市，停止供应葡人食物。亚马留宣称，各店铺如在24小时内不恢复营业，将命令大炮台用炮火夷平整个市场区。事后，虽有中国官员入澳调查这一惨案，但最终却因清政府对澳葡当局节节让步而不了了之。

清末由澳葡当局给予政治避难保护的一起案件。1900年（清光绪二十六年）1月，慈禧太后立溥仪为皇储，准备废光绪帝。上海电报局经元善因联合1231人发出反对废立的电报，遭清政府缉拿。由于保皇会在澳门有较大的势力，经元善于1900年2月中旬辗转来到澳门。清政府向澳葡总督交涉，要求引渡。澳葡当局遂将经元善逮捕，囚禁于大炮台。澳门保皇会人士全力对他进行援救和保护。澳葡当局也想通过这样的机会否定1887年《中葡和好通商条约》中有关“照向来办法”查交中国罪犯的条款，指出经元善是政治犯，拒绝引渡。清政府派人到澳门控告经元善“拐款逃走”，是刑事犯罪，并派证人赴澳门对质。澳门保皇会会长何廷光花费重金全力救援，港、沪等地人士和海外华侨也纷纷声援。逼于中外舆论压力，澳葡当局于5月12日正式照会清政府，指出有关经元善拐款逃走之控告不确实。后又经葡萄牙高级法庭复核，在当年年底，葡国政府最后确定经元善是政治犯，予以释放，并给予政治避难。

1910年（清宣统二年）葡军杀害路环岛村民的事件。路环是澳门半岛南面的一个小岛，原名九澳岛，在十字门的入口处。早在1864年（清同治三年）葡萄牙人就占据路环岛上的荔村湾，在那里建筑炮台、驻军防守。岛上这时仅有居民1900多人，全以捕鱼为生。1910年7月初，广东新宁、开平发生教案，10余名天主教徒子女被困在路环岛上。教民先禀告两广总督袁树勋，袁因“澳界尚未勘定，不便派兵往缉”而迟疑。教民又向澳门主教求救，澳葡当局即以此为借口，以“剿匪”名义派军队进攻路环，岛上居民武装自卫，击退葡军3次进攻，打死葡方官兵数人，并夺回炮台。澳葡当局立即又调军舰炮轰路环，一连几天，岛上居民得不到支援，最后失败。8月4日，葡军登陆，纵火焚烧九澳全乡，村民数百家家毁人亡。有一艘逃难的村民船，被葡军追逐击沉，船上38人全部丧生。路环惨案发生后，全国人民无比愤慨，纷纷要求政府废除条约，收回澳门。清政府鉴于群众强烈要求，遂派驻法大使刘式训赴里斯本，再次提出划界谈判问题，但此事最后不了了之。